高校卒業後、ザ・ウィザードという名称でラジオDJとなりヒップホップとディスコとニューウェイヴを中心にミックスするスタイルは当時のデトロイトの若者 に大きな影響を与える。1989年にはマイク・バンクスとともにアンダーグラウンド・レジスタンス（UR）を結成。1992年にURを脱退し、NYの有名 なクラブ「ライムライト」のレジデントDJとしてしばらく活動。その後シカゴへと拠点を移すと、彼自身のレーベル「アクシス」を立ち上げる。1996年に は、「パーパス・メイカー」、1999年には第3のレーベル「トゥモロー」を設立。現在もこの３レーベルを中心に精力的に創作活動を行っている。

Jeff Millsのアーチストとしての活動は音楽にとどまらない。2000年、フリッツ・ラングの傑作映画「メトロポリス」に新しいサウンドトラックをつけパリ、ポンピドゥーセンターで初公開して以来、シネマやビジュアルなど近代アートとのコラボレーションを積極的に行ってきている。 2004年には自ら制作したDVD「Exhibitionist」を発表。このDVDはHMV渋谷店で洋楽DVDチャート一位を獲得するなどテクノ、ダンスミュージックの枠を超えたヒットとなった。これらの幅広い活動が認められ2007年、フランス政府より日本の文化勲章にあたるChavalier des Arts et des Lettresを授与。

2004年渋谷Wombのレジデンシーから始まったSFシリーズ「Sleeper Wakes」は2016年リリースの「Free Fall Galaxy」で９作目を迎える。
2012年、主催AXIS RECORDSの２０周年記念として３００ページにおよぶブック「SEQUENCE」を出版。2013年には日本独自企画として宇宙飛行士、現日本未来館館長毛利衛氏とのコラボレーションアルバム「Where Light Ends」をリリース。同時に未来館の新しい館内音楽も手がけた。「Where Light Ends」はオーケストラ化され、2016年３月には文化村オーチャードホールにて東京フィルとの公演を実現させている。
2014年、Jeff Mills初の出演、プロデュース映像作品「Man From Tomorrow」が音楽学者でもあるジャクリーヌ・コーの監督のもとに完成。パリ、ルーブル美術館でのプレミアを皮切りにニューヨーク、ロンドンの美術館などでの上映を積極的に行なう。

第一弾から１１年の年月を経て2015年に発表された「Exhibitionist 2」DVDには、DJテクニックのみならずスタジオレコーディングの様子やRoland TR909をライブで即興使用する様子などが収められおり、同じく「即興性」をテーマにゲストミュージシャンを招待して東京と神戸で2015年９月に行われたライブは”Kobe Session”として１２インチでリリースされた。
2016年、初めてオーケストレーションを念頭におき作曲したアルバム「Planets」がポルト交響楽団とのコラボレーションによりリリースされる。